O Σακχαρώδης Διαβήτης τύπου 1 (ΣΔ1) οφείλεται σε μια ανοσολογική διεργασία, στην οποία παίρνουν μέρος μια σειρά από αντισώματα που στρέφονται παραδόξως, εναντίον των φυσιολογικών β-κυττάρων του παγκρέατος και πρωτεινών που συμμετέχουν στη σύνθεση της ινσουλίνης. Ετσι λοιπόν δημιουργούνται αντισώματα (Αb) έναντι των νησιδίων του παγκρέατος (ΙCA), έναντι της ινσουλίνης (ΙΑΑ), έναντι του ενζύμου αποκαρβοξυλάση του γλουταμινικού οξέος (GAD), και έναντι του ενζύμου της τυροσινικής φωσφατάσης (ΙΑ2). O σχετικός κίνδυνος για ανάπτυξη ΣΔ1 σε άτομα με θετικά αντισώματα, φαίνεται στον παρακάτω πίνακα.
Αb έναντι των νησιδίων (ICA) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 8%
(+) στο 85% κατά την εισβολή
(+) στο 20% μετά από 5ετία νόσου
(+) στο 3-12% σε συγγενείς 1ου βαθμού
(+) στο 0,5-1,7% στο γενικό πληθυσμό
Αb έναντι της Ινσουλίνης (ΙΑΑ) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 84%
Αb έναντι της αποκαρβοξυλάσης του Γλουταμινικού οξέος (GAD) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 61%
Αb έναντι της τυροσινικής φωσφατάσης (ΙΑ2)
Η παθολογική αυτή διεργασία που επέρχεται στο ανοσοποιητικό σύστημα, που είναι υπεύθυνο για την άμυνα του οργανισμού, έναντι σε ξένους εισβολείς (ιούς, ξένα σώματα κτλ) και όχι σε φυσιολογικά κύτταρα του σώματος μας, αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευνας στον επιστημονικό κόσμο.
Για τον ακριβή μηχανισμό με τον οποίο επέρχεται η διεργασία αυτή, δεν γνωρίζουμε σήμερα τόσα στοιχεία, έτσι ώστε να μπορούμε να τη σταματήσουμε και να προλάβουμε την εξέλιξη της εμφάνισης της νόσου, ούτε είμαστε σε θέση να χτυπήσουμε ριζικά τη νόσο, μιας και δεν ξέρουμε τον ακριβή αιτιογόνο παράγοντα. Υπάρχουν διάφορες επιστημονικές θεωρίες, με επικρατέστερη αυτή που θεωρεί ό,τι κάποιος άγνωστος ιός είναι αυτός που την προκαλεί και ο μηχανισμός γένεσης στηρίζεται πάνω σε ένα κυτταρικό μοντέλο που καλείται «Μοντέλο Μοριακής Απομίμησης» που δεν είναι επί του παρόντος να το αναλύσουμε.
Από μακροχρόνιες μελέτες έχει αποδειχθεί ότι στη γένεση του ΣΔ1 συμμετέχουν τόσο γενετικοί-κληρονομικοί παράγοντες, όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες.
ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ-ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
O ΣΔ1 αποτελεί νόσημα με μεγάλη ετερογένεια και πολυπλοκότητα ως προς τα γονίδια (κληρονομικοί παράγοντες) που συμβάλουν στην εκδήλωσή του, και δεν μπορεί να ταξινομηθεί στα τυπικά μοντέλα κληρονομικών νοσημάτων (επικρατές, υπολειπόμενο, ενδιάμεσο) σύμφωνα με τους νόμους του Μendel. 1
Από τα πιο γνωστά γονίδια που συμβάλλουν στην παθογένεια του ΣΔ1 είναι τα γονίδια που αφορούν το ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο ή μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας (ΗLA). Εχει βρεθεί ότι τα γονίδια αυτά, συμβάλλουν κατά το 40% στην αιτιοπαθογένεια της νόσου.
Τα γονίδια του HLA, εντοπίζονται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 και διαιρούνται σε 3 υποομάδες: Τα τάξεως ΗLA-I,HLA-II και HLA-III. Κύρια λειτουργία αυτών των γονιδίων είναι η παρουσίαση αντιγόνων (ξένων σωμάτων) στα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Μεγαλύτερη συσχέτιση για τον ΣΔ1 έχει βρεθεί με τα γονίδια της τάξεως ΙΙ του ΗLA και συγκεκριμένα με τους απλότυπους των γενετικών τόπων DR, DQ, DP.
Στην προδιάθεση για ανάπτυξη ΣΔ1 έχει βρεθεί από μελέτες ότι συμμετέχουν περισσότερο οι απλότυποι DQ και DR και συγκεκριμένα οι: DQB1/0302, DQB1/0201, DR3, DR4 ενώ πιο προστατευτικοί δείχνουν να είναι οι απλότυποι DQB1/0602, DQB1/0603, DR7, DR2. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η προστατευτική δράση μειώνεται με την αύξησης της ηλικίας.
Η επιλογή παιδιών για μαζικούς προληπτικούς ελέγχους βασιζόμενη στην ανάλυση των παραπάνω HLA απλοτύπων, έχει υψηλή διαγνωστική ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα, γι αυτό και δεν έχει επιλεγεί και ως προληπτική διαγνωστική μέθοδος.
Κάποια άλλα γονίδια που δεν ανήκουν στο μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας HLA και έχουν ενοχοποιηθεί για το 10% στην αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι το γονίδιο
IDDM-2 και το γονίδιο IDDM-12
Ο επίτοπος IDDM-2 έχει βρεθεί στο χρωμόσωμα 11 και σε μια πολυμορφική περιοχή που έχει σχέση με το γονίδιο της Ινσουλίνης, που καλείται VNTR (Variable Number Tandem Repeats). Εχει βρεθεί ότι οι ομοζυγωτες για τάξης Ι (βραχέα αλληλόμορφα) των VNTR προδιαθέτουν στη νόσο, ενώ οι ομοζυγώτες για τάξης ΙΙΙ (μακρά αλληλόμορφα) προσφέρουν μια προστατευτική επίδραση.
Ο επίτοπος IDDM-12 που εστιάζεται στο χρωμόσωμα 2,
βρέθηκε να έχει μια εμφανή δράση στην κυτταρική σχετιζόμενη με Τ-λεμφοκύτταρα πρωτείνη 4 (CTLA-4) η οποία είναι υπεύθυνη για την τροποποίηση της ανοσοαπάντησης.
Συμπερασματικά λοιπόν, όσον αφορά την κληρονομικότητα του ΣΔ1, είναι φανερό ότι στην παθογένεση του ΣΔ1 συμμετέχουν αρκετά γονίδια που σχετίζονται με το HLA και αρκετά που δεν σχετίζονται με το HLA και που δεν γνωρίζουμε ακόμη πως εκφράζονται και δρούν και με ποιο τρόπο κληρονομούνται.
Είναι γεγονός ότι σε ένα ποσοστό 85% των παιδιών με νεοδιαγνωσμένο ΣΔ1 δεν υπάρχει κάποιος αδελφός ή γονέας με τη νόσο. Το γεγονός αυτό, όπως και μελέτες σε διδύμους, αναδεικνύει ότι εκτός των κληρονομικών παραγόντων μεγάλη επίδραση στη γένεση της νόσου παίζουν και άλλοι παράγοντες που αφορούν το περιβάλλον και επιδρούν τόσο κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής, όσο και κατά τη διάρκεια της εξωμήτριας ζωής.
4
ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Περιβαλλοντικοί παράγοντες σε συνδυασμό με γενετική προδιάθεση επιδρούν στην ανάπτυξη της αυτοάνοσης καταστροφής των παγκρεατικών β-κυττάρων. Αυτή η καταστροφή μπορεί να ξεκινήσει αρκετά χρόνια πριν την έναρξη της νόσου. Παράγοντες κινδύνου στην αρχική φάση της ζωής μπορεί να είναι το έναυσμα για την εξέλιξη αυτής της αυτοάνοσης καταστροφής.
ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Αρκετές μελέτες έχουν επισημάνει το χαμηλό βάρος γέννησης (SGA) ως ένα προδιαθεσικό παράγοντα για ανάπτυξη ΣΔ2, αλλά είναι κάπως αμφιλεγόμενες και χρειάζονται περισσότερες προοπτικές πληθυσμιακές μελέτες για την επίδραση του χαμηλού βάρους γέννησης στην μελλοντική ανάπτυξη ΣΔ2, παχυσαρκίας και καρδιαγγειακής νόσου.
Σε μια μελέτη στη Σουηδία σε παιδιά με ΣΔ1, ηλικίας 1-15 χρονών βρέθηκε ότι τα παιδιά είχαν κατά τη γέννηση μεγαλύτερο για την ηλικία βάρος γέννησης (LGA). Eπίσης αναφέρεται ότι στο γενικό πληθυσμό προδιαθεσικοί HLA γονότυποι (που όπως προείπαμε συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ1), συσχετίστηκαν με χαμηλό βάρος γέννησης (SGA), σε σχέση με προστατευτικούς HLA γονότυπους. Ο αυξημένος κίνδυνος για ΣΔ1 σε υψηλού κινδύνου HLA παιδιά με αυξημένο βάρος γεννήσεως παραμένει να εξηγηθεί.
Μολονότι οι μηχανισμοί αυτοί δεν είναι ακόμη κατανοητοί, άλλοι παράγοντες όπως η ηλικία της μητέρας μπορεί να συνεισφέρουν, αφού ο κίνδυνος για ανάπτυξη ΣΔ1 αυξάνεται σε παιδιά που γεννιούνται από μητέρες μεγάλης ηλικίας. Παράγοντες που σχετίζονται με την κύηση είναι επίσης η σειρά γέννησης. Ετσι ενώ το πρώτο παιδί έχει τον υψηλότερο κίνδυνο, ο κίνδυνος μειώνεται με τον αριθμό των παιδιών που γεννιούνται.
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα γενονότα που συμβαίνουν κατά την κύηση συνεισφέρουν σε έναν αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1. Το επικρατέστερο παράδειγμα είναι η έκθεση σε ερυθρά κατά τη διάρκεια της κύησης. Περίπου 20% των παιδιών που γεννιούνται με ερυθρά αναπτύσσουν ΣΔ1.2 Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ΣΔ1, εάν η μητέρα είχε μια λοίμωξη με εντεροιό κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτές οι μελέτες έχουν υποστηριχθεί από μερικούς αλλά όχι όμως από όλους τους ερευνητές. Οι πιο πρόσφατοι μελετητές εξετάζουν τον πιθανό ρόλο των λοιμώξεων στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης σε έγκυες γυναίκες που το παιδί τους ανέπτυξε ΣΔ1. IgM και IgG ανοσοσφαιρίνες ενάντια σε αντιγόνα των ιών coxsackievirus B5, coxsackievirus B3, coxsackievirus A16 και enterovirus 11 δεν διέφεραν μεταξύ αυτών και μητέρων μαρτύρων ίδιας ηλικίας. Συνεπώς παραμένει αμφιλεγόμενο εάν η λοίμωξη με εντεροιούς κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1 σε ένα παιδί.
Αλλα γεγεονότα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τον τοκετό, όπως η προεκλαμψία αναφέρεται επίσης ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για ΣΔ1. Μια πρόσφατη ομαδική μελέτη από το 1989-1998 στη Νορβηγία δεν βρήκε ότι η προεκλαμψία, η καισαρική τομή και άλλοι περιγενετικοί παράγοντες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1. Σε αυτή τη μελέτη μόνο η ανοσοποίηση στο σύστημα Rhesus σχετίστηκε με ΣΔ1.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω αυξημένο βάρος γέννησης και παιδιά που γεννήθηκαν μεγαλύτερα για την ηλικία κύησης έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΣΔ1 σε σχέση με μάρτυρες. Παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης φαίνεται να έχουν ένα μικρότερο κίνδυνο για ΣΔ1 σε σχέση με μάρτυρες, αλλά ένα αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ2. Κανένα από αυτά τα φαινόμενα δεν είναι κατανοητό και ίσως είναι απαραίτητο να αναλυθούν σε σχέση με γενετικές ασυμβατότητες μεταξύ μητέρας και παιδιού έτσι όπως μη κληρονομούμενοι μητρικοί απλότυποι ή ασυμβατότητα αίματος.
Σε μια μελέτη η ασυμβατότητα αίματος στο σύστημα ΑΒΟ συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1, και σε μια άλλη η ασυμβατότητα στο σύστημα Rhesus. Σε μια άλλη μελέτη φάνηκε ότι το DR3 συσχετίστηκε με την ανάπτυξη ΣΔ1 και ασυμβατότητα ΑΒΟ όπως επίσης και για την ανάπτυξη νησιδιακών αυτοαντισωμάτων. Συνεπώς είναι πιθανόν ότι η ασυμβατότητα ΑΒΟ να είναι δευτεροπαθής προς τον πρωτοπαθή DR3 κίνδυνο. Νεογνικός ίκτερος αγνώστου αιτίας έδωσε έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο ενώ ο κίνδυνος ανοσοποίησης Rhesus δεν ήταν σημαντικός.
ΕΞΩΜΗΤΡΙΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Νεογνικοί παράγοντες κινδύνου
Λοιμώξεις και εμβολιασμοί στην πρώιμη ηλικία επιδρούν στο ανοσοποιητικό σύστημα του παιδιού. Περισσότερες από δύο λοιμώξεις στον 1ο χρόνο της ζωής φαίνεται να επιδρούν προστατευτικά έναντι του ΣΔ1 ενώ νεογνική αναπνευστική νόσος έχει συσχετιστεί με έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ΣΔ1.Οσον αφορά τα εμβόλια, έχει βρεθεί μειωμένος κίνδυνος σε παιδιά που υπεβλήθησαν σε εμβολιασμό για την ιλαρά και αυξημένος κίνδυνος σε παιδιά που δεν εμβολιάστηκαν για την ιλαρά. 3 Επίσης έχει αναφερθεί ότι παιδιά με ΣΔ1 είχαν περισσότερες λοιμώξεις την χρονιά πριν τη διάγνωση της νόσου, σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Σε μια πρόσφατη μελέτη φάνηκε ότι μια επιδημία ΣΔ1 συνέβηκε από τον Ιανουάριο έως τον Ιούνιο του 1993, περίπου 2 χρόνια μετά από μια επιδημία ιλαράς στην Φιλαδέλφεια.
Μια σημαντικότατη προοπτική μελέτη (ΒΑΒYDIAB) που ολοκληρώθηκε πρόσφατα, και προσπάθησε να αναλύσει την σχέση του μητρικού γάλατος, των εμβολίων και των ιογενών λοιμώξεων στην ανάπτυξη αυτοάνοσης διεργασίας κατά τα 2 πρώτα χρόνια της ζωής σε απογόνους, από γονείς με ΣΔ1, έδειξε ότι δεν υπήρχε συσχέτιση.
Η πιθανότητα ότι παιδιά που γεννιούνται από μητέρες θετικές για νησιδιακά αντισώματα που μεταφέρονται διαμέσου του πλακούντα έχοντας έναν αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1 έχει υποδειχθεί, ερωτηθεί και συζητηθεί σε πρόσφατες ανασκοπήσεις. Μια πρόσφατη μελέτη σε παιδιά μητέρων και πατέρων με ΣΔ1, που ήταν θετικά για GAD65 ή ΙΑ2 αυτοαντισώματα στη γέννηση, έδειξε χαμηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη πολλαπλών νησιδιακών αυτοαντισωμάτων στις ηλικίες 5-8 χρονών, συγκριτικά με παιδιά που ήταν αρνητικά για νησιδιακά αυτοαντισώματα στη γέννηση. Αυτή η προστασία στους απογόνους με νησιδιακά αυτοαντισώματα στη γέννηση, συσχετίστηκε με HLA γονότυπους διαφορετικούς από τους υψηλού κινδύνου (DRB1 03/DRB1 04-DQB1 0302). Αυτή η παρατήρηση είναι από τις πιο σημαντικές στην κατανόηση της ανάπτυξης αυτοανοσίας στο παιδί που γεννιέται από μια μητέρα με ΣΔ1.
Αλλοι παράγοντες κινδύνου
Άλλοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ΣΔ1 είναι, όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό θυρεοειδικής νόσου, επινεφριδιακής ή ρευματικής νόσου. Από μελέτες έχει φανεί ότι παιδιά με ΣΔ1 έχουν μια αυξημένη επίπτωση θυρεοειδικών αντισωμάτων σε σχέση με κανονικά παιδιά. Επίσης έχει φανεί και μια αυξημένη επίπτωση αντισωμάτων κατά ενδομύου και ιστικής τρανσγλουταμινάσης που ευθύνονται για την εκδήλωση της κοιλιοκάκης. Ετσι σήμερα οι πολλές διαβεβαιώσεις για συσχέτιση κοιλιοκάκης και ΣΔ1 έχουν αυξήσει το ενδιαφέρον σε διατροφικούς παράγοντες, ως παράγοντες κινδύνου για ΣΔ1.
Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι παιδιά 0-3 μηνών και >7 μηνών που εκτέθηκαν σε λήψη δημητριακών ήταν περισσότερο πιθανό να αναπτύξουν αντισώματα έναντι της κοιλιοκάκης από παιδιά που πήραν δημητριακά στις ηλικίες 4-6 μηνών. Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι παιδιά που έλαβαν τροφές που περιείχαν γλουτένη πρίν την ηλικία των 3 μηνών, συσχετίστηκαν με αυξημένη ανάπτυξη αντινησιδιακών αντισωμάτων σε σχέση με παρόμοιας ηλικίας που παιδιά που έλαβαν μόνο μητρικό γάλα. Αυτές οι νεότερες πληροφορίες υποστηρίζουν παλαιότερες μελέτες όπου υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων, λιπών και πρωτεινών φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για ΣΔ1.
Μια συσχέτιση μεταξύ ΣΔ1 και υψηλής πρόσληψης νιτροζαμινών, νιτρωδών και νιτρικών αλάτων έχει αναφερθεί. Η πρωτείνη του γάλακτος (πεπτίδιο ABBOS, β-γαλακτοσφαιρίνη, Α1 κλάσμα β-καζείνης) έχει πιθανολογηθεί για αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1. Μερικές μελέτες έδειξαν ότι η υψηλή πρόσληψη γάλατος αγελάδας θα μπορούσε να έχει ένα προστατευτικό ρόλο. Η μελέτη TRIGR (Trial to Reduce the Incidence of type 1 diabetes in the Genetically at Risk). που συνεχίζεται, καλείται να αναλύσει, το κατά πόσο το αγελαδινό γάλα συμβάλει στην παθογένεση του ΣΔ1.
Η αμερικάνικη εταιρεία Παιδιατρικής παρά τις μη ξεκάθαρες θέσεις για το αν το γάλα αγελάδας προδιαθέτει σε αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1, συνιστά αποφυγή έκθεσης στο γάλα αγελάδας τον 1ο χρόνο ζωής στα βρέφη, όταν υπάρχει ιστορικό ΣΔ1 στην οικογένεια.
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι παιδιά που αναπτύσσουν ΣΔ1 είναι ψηλότερα από τα φυσιολογικά. Αυτά τα παιδιά είχαν έναν αυξημένο ρυθμό αύξησης 5 χρόνια πριν την ημερομηνία της διάγνωσης. Αυτό θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα ενός ενναλακτικού μεταβολικού ελέγχου κατά τη διάρκεια των πρώιμων σταδίων της νόσου όταν μεγάλοι αριθμοί από β-κύτταρα παγκρέατος είναι ακόμα άθικτα ή ίσως λόγω ενός παράγοντα που επισπεύδει τη νόσο και υπερδιεγείρει τα β-κύτταρα. Η απότομη ανάπτυξη είτε ως βάρος ή ως ύψος είναι συνεπώς ένας από τους πιο σημαντικά ενδιαφέροντες παράγοντες για ΣΔ1 σε σχέση με την κύηση, νεογνικά και μετά νεογνικά γεγονότα. Μεταξύ των πολλών πιθανών παραγόντων που μπορούν να εξηγήσουν αυτό το φαινόμενο είναι και η υποκλινική αυτοανοσία η οποία μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα βέβαιων κυτοκινών, όπως ο TNF, λεπτίνη, IL-1, IL-6 μερικές από τις οποίες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το μεταβολισμό. Ισως είναι συνεπώς σημαντικό να εκτιμήσουμε την παρουσία αυτοάνοσων δεικτών στο να ελέγξουμε εάν επιμένοντα αυτοαντισώματα συσχετίζονται με απότομη ανάπτυξη.
Καταστάσεις στρες έχουν υποπτευθεί ως ένας δυνητικός παράγοντας για ανάπτυξη ΣΔ1. Σε παιδιά που διαγνώσθηκαν σε ηλικία 5-9 χρονών αλλά όχι σε άλλες ομάδες υπήρχε μια σημαντική αύξηση της νόσου λόγω καταστάσεων στρες. Αργότερα μια άλλη αναδρομική μελέτη έδειξε ότι αρνητικά γεγονότα ζωής κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων χρόνων ζωής αύξησε τον κίνδυνο για ΣΔ1, ενδεχομένως με επίδραση στην εξέλιξη της αυτοάνοσης διαδικασίας.
Στη Σουηδία έχει σχεδιαστεί μια σημαντική μελέτη όσον αφορά τον ΣΔ1 και καλείται DiPiS (Diabetes Prediction in Skane) και η οποία έχει ως στόχο να ελέγξει την υπόθεση: «εάν γεγονότα στην κύηση μπορούν να προκαλέσουν β-κυτταρική αυτοανοσία και να αυξήσουν τον κίνδυνο για παιδικού τύπου 1 διαβήτη».
Στη μελέτη αυτή παίρνουν μέρος νεογέννητα μωρά από μια περιοχή της Σουηδίας που βρίσκεται στο Νότιο άκρο της, όπου ζεί το 15% του Σουηδικού πληθυσμού και κάθε χρόνο γεννιούνται περίπου 10.000 παιδιά. Τα νεογέννητα σκρινάρονται για HLA υψηλού κινδύνου αλλήλια και παράλληλα γίνεται έλεγχος για αυτοαντισώματα στη μητέρα και το παιδί.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ίσως δώσουν απαντήσεις σε πολλά ερωτήματα που παραμένουν αναπάντητα ή αμφιλεγόμενα και αφορούν την παθογένεια του ΣΔ1.
Αb έναντι των νησιδίων (ICA) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 8%
(+) στο 85% κατά την εισβολή
(+) στο 20% μετά από 5ετία νόσου
(+) στο 3-12% σε συγγενείς 1ου βαθμού
(+) στο 0,5-1,7% στο γενικό πληθυσμό
Αb έναντι της Ινσουλίνης (ΙΑΑ) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 84%
Αb έναντι της αποκαρβοξυλάσης του Γλουταμινικού οξέος (GAD) ΚΙΝΔΥΝΟΣ 61%
Αb έναντι της τυροσινικής φωσφατάσης (ΙΑ2)
Η παθολογική αυτή διεργασία που επέρχεται στο ανοσοποιητικό σύστημα, που είναι υπεύθυνο για την άμυνα του οργανισμού, έναντι σε ξένους εισβολείς (ιούς, ξένα σώματα κτλ) και όχι σε φυσιολογικά κύτταρα του σώματος μας, αποτελεί ακόμη αντικείμενο έρευνας στον επιστημονικό κόσμο.
Για τον ακριβή μηχανισμό με τον οποίο επέρχεται η διεργασία αυτή, δεν γνωρίζουμε σήμερα τόσα στοιχεία, έτσι ώστε να μπορούμε να τη σταματήσουμε και να προλάβουμε την εξέλιξη της εμφάνισης της νόσου, ούτε είμαστε σε θέση να χτυπήσουμε ριζικά τη νόσο, μιας και δεν ξέρουμε τον ακριβή αιτιογόνο παράγοντα. Υπάρχουν διάφορες επιστημονικές θεωρίες, με επικρατέστερη αυτή που θεωρεί ό,τι κάποιος άγνωστος ιός είναι αυτός που την προκαλεί και ο μηχανισμός γένεσης στηρίζεται πάνω σε ένα κυτταρικό μοντέλο που καλείται «Μοντέλο Μοριακής Απομίμησης» που δεν είναι επί του παρόντος να το αναλύσουμε.
Από μακροχρόνιες μελέτες έχει αποδειχθεί ότι στη γένεση του ΣΔ1 συμμετέχουν τόσο γενετικοί-κληρονομικοί παράγοντες, όσο και περιβαλλοντικοί παράγοντες.
ΓΕΝΕΤΙΚΟΙ-ΚΛΗΡΟΝΟΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
O ΣΔ1 αποτελεί νόσημα με μεγάλη ετερογένεια και πολυπλοκότητα ως προς τα γονίδια (κληρονομικοί παράγοντες) που συμβάλουν στην εκδήλωσή του, και δεν μπορεί να ταξινομηθεί στα τυπικά μοντέλα κληρονομικών νοσημάτων (επικρατές, υπολειπόμενο, ενδιάμεσο) σύμφωνα με τους νόμους του Μendel. 1
Από τα πιο γνωστά γονίδια που συμβάλλουν στην παθογένεια του ΣΔ1 είναι τα γονίδια που αφορούν το ανθρώπινο λευκοκυτταρικό αντιγόνο ή μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας (ΗLA). Εχει βρεθεί ότι τα γονίδια αυτά, συμβάλλουν κατά το 40% στην αιτιοπαθογένεια της νόσου.
Τα γονίδια του HLA, εντοπίζονται στο βραχύ σκέλος του χρωμοσώματος 6 και διαιρούνται σε 3 υποομάδες: Τα τάξεως ΗLA-I,HLA-II και HLA-III. Κύρια λειτουργία αυτών των γονιδίων είναι η παρουσίαση αντιγόνων (ξένων σωμάτων) στα Τ-λεμφοκύτταρα του ανοσολογικού συστήματος. Μεγαλύτερη συσχέτιση για τον ΣΔ1 έχει βρεθεί με τα γονίδια της τάξεως ΙΙ του ΗLA και συγκεκριμένα με τους απλότυπους των γενετικών τόπων DR, DQ, DP.
Στην προδιάθεση για ανάπτυξη ΣΔ1 έχει βρεθεί από μελέτες ότι συμμετέχουν περισσότερο οι απλότυποι DQ και DR και συγκεκριμένα οι: DQB1/0302, DQB1/0201, DR3, DR4 ενώ πιο προστατευτικοί δείχνουν να είναι οι απλότυποι DQB1/0602, DQB1/0603, DR7, DR2. Είναι σημαντικό να τονιστεί ότι η προστατευτική δράση μειώνεται με την αύξησης της ηλικίας.
Η επιλογή παιδιών για μαζικούς προληπτικούς ελέγχους βασιζόμενη στην ανάλυση των παραπάνω HLA απλοτύπων, έχει υψηλή διαγνωστική ευαισθησία, αλλά χαμηλή ειδικότητα, γι αυτό και δεν έχει επιλεγεί και ως προληπτική διαγνωστική μέθοδος.
Κάποια άλλα γονίδια που δεν ανήκουν στο μείζων σύστημα ιστοσυμβατότητας HLA και έχουν ενοχοποιηθεί για το 10% στην αιτιοπαθογένεια της νόσου είναι το γονίδιο
IDDM-2 και το γονίδιο IDDM-12
Ο επίτοπος IDDM-2 έχει βρεθεί στο χρωμόσωμα 11 και σε μια πολυμορφική περιοχή που έχει σχέση με το γονίδιο της Ινσουλίνης, που καλείται VNTR (Variable Number Tandem Repeats). Εχει βρεθεί ότι οι ομοζυγωτες για τάξης Ι (βραχέα αλληλόμορφα) των VNTR προδιαθέτουν στη νόσο, ενώ οι ομοζυγώτες για τάξης ΙΙΙ (μακρά αλληλόμορφα) προσφέρουν μια προστατευτική επίδραση.
Ο επίτοπος IDDM-12 που εστιάζεται στο χρωμόσωμα 2,
βρέθηκε να έχει μια εμφανή δράση στην κυτταρική σχετιζόμενη με Τ-λεμφοκύτταρα πρωτείνη 4 (CTLA-4) η οποία είναι υπεύθυνη για την τροποποίηση της ανοσοαπάντησης.
Συμπερασματικά λοιπόν, όσον αφορά την κληρονομικότητα του ΣΔ1, είναι φανερό ότι στην παθογένεση του ΣΔ1 συμμετέχουν αρκετά γονίδια που σχετίζονται με το HLA και αρκετά που δεν σχετίζονται με το HLA και που δεν γνωρίζουμε ακόμη πως εκφράζονται και δρούν και με ποιο τρόπο κληρονομούνται.
Είναι γεγονός ότι σε ένα ποσοστό 85% των παιδιών με νεοδιαγνωσμένο ΣΔ1 δεν υπάρχει κάποιος αδελφός ή γονέας με τη νόσο. Το γεγονός αυτό, όπως και μελέτες σε διδύμους, αναδεικνύει ότι εκτός των κληρονομικών παραγόντων μεγάλη επίδραση στη γένεση της νόσου παίζουν και άλλοι παράγοντες που αφορούν το περιβάλλον και επιδρούν τόσο κατά τη διάρκεια της ενδομήτριας ζωής, όσο και κατά τη διάρκεια της εξωμήτριας ζωής.
4
ΠΕΡΙΒΑΛΛΟΝΤΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ
Περιβαλλοντικοί παράγοντες σε συνδυασμό με γενετική προδιάθεση επιδρούν στην ανάπτυξη της αυτοάνοσης καταστροφής των παγκρεατικών β-κυττάρων. Αυτή η καταστροφή μπορεί να ξεκινήσει αρκετά χρόνια πριν την έναρξη της νόσου. Παράγοντες κινδύνου στην αρχική φάση της ζωής μπορεί να είναι το έναυσμα για την εξέλιξη αυτής της αυτοάνοσης καταστροφής.
ΕΝΔΟΜΗΤΡΙΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Αρκετές μελέτες έχουν επισημάνει το χαμηλό βάρος γέννησης (SGA) ως ένα προδιαθεσικό παράγοντα για ανάπτυξη ΣΔ2, αλλά είναι κάπως αμφιλεγόμενες και χρειάζονται περισσότερες προοπτικές πληθυσμιακές μελέτες για την επίδραση του χαμηλού βάρους γέννησης στην μελλοντική ανάπτυξη ΣΔ2, παχυσαρκίας και καρδιαγγειακής νόσου.
Σε μια μελέτη στη Σουηδία σε παιδιά με ΣΔ1, ηλικίας 1-15 χρονών βρέθηκε ότι τα παιδιά είχαν κατά τη γέννηση μεγαλύτερο για την ηλικία βάρος γέννησης (LGA). Eπίσης αναφέρεται ότι στο γενικό πληθυσμό προδιαθεσικοί HLA γονότυποι (που όπως προείπαμε συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης ΣΔ1), συσχετίστηκαν με χαμηλό βάρος γέννησης (SGA), σε σχέση με προστατευτικούς HLA γονότυπους. Ο αυξημένος κίνδυνος για ΣΔ1 σε υψηλού κινδύνου HLA παιδιά με αυξημένο βάρος γεννήσεως παραμένει να εξηγηθεί.
Μολονότι οι μηχανισμοί αυτοί δεν είναι ακόμη κατανοητοί, άλλοι παράγοντες όπως η ηλικία της μητέρας μπορεί να συνεισφέρουν, αφού ο κίνδυνος για ανάπτυξη ΣΔ1 αυξάνεται σε παιδιά που γεννιούνται από μητέρες μεγάλης ηλικίας. Παράγοντες που σχετίζονται με την κύηση είναι επίσης η σειρά γέννησης. Ετσι ενώ το πρώτο παιδί έχει τον υψηλότερο κίνδυνο, ο κίνδυνος μειώνεται με τον αριθμό των παιδιών που γεννιούνται.
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένα γενονότα που συμβαίνουν κατά την κύηση συνεισφέρουν σε έναν αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1. Το επικρατέστερο παράδειγμα είναι η έκθεση σε ερυθρά κατά τη διάρκεια της κύησης. Περίπου 20% των παιδιών που γεννιούνται με ερυθρά αναπτύσσουν ΣΔ1.2 Πιο πρόσφατες μελέτες έχουν δείξει ότι υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για ΣΔ1, εάν η μητέρα είχε μια λοίμωξη με εντεροιό κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτές οι μελέτες έχουν υποστηριχθεί από μερικούς αλλά όχι όμως από όλους τους ερευνητές. Οι πιο πρόσφατοι μελετητές εξετάζουν τον πιθανό ρόλο των λοιμώξεων στο πρώτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης σε έγκυες γυναίκες που το παιδί τους ανέπτυξε ΣΔ1. IgM και IgG ανοσοσφαιρίνες ενάντια σε αντιγόνα των ιών coxsackievirus B5, coxsackievirus B3, coxsackievirus A16 και enterovirus 11 δεν διέφεραν μεταξύ αυτών και μητέρων μαρτύρων ίδιας ηλικίας. Συνεπώς παραμένει αμφιλεγόμενο εάν η λοίμωξη με εντεροιούς κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1 σε ένα παιδί.
Αλλα γεγεονότα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και τον τοκετό, όπως η προεκλαμψία αναφέρεται επίσης ότι αυξάνουν τον κίνδυνο για ΣΔ1. Μια πρόσφατη ομαδική μελέτη από το 1989-1998 στη Νορβηγία δεν βρήκε ότι η προεκλαμψία, η καισαρική τομή και άλλοι περιγενετικοί παράγοντες σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1. Σε αυτή τη μελέτη μόνο η ανοσοποίηση στο σύστημα Rhesus σχετίστηκε με ΣΔ1.
Όπως αναφέρθηκε παραπάνω αυξημένο βάρος γέννησης και παιδιά που γεννήθηκαν μεγαλύτερα για την ηλικία κύησης έχουν υψηλότερο κίνδυνο για ΣΔ1 σε σχέση με μάρτυρες. Παιδιά που γεννήθηκαν μικρά για την ηλικία κύησης φαίνεται να έχουν ένα μικρότερο κίνδυνο για ΣΔ1 σε σχέση με μάρτυρες, αλλά ένα αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ2. Κανένα από αυτά τα φαινόμενα δεν είναι κατανοητό και ίσως είναι απαραίτητο να αναλυθούν σε σχέση με γενετικές ασυμβατότητες μεταξύ μητέρας και παιδιού έτσι όπως μη κληρονομούμενοι μητρικοί απλότυποι ή ασυμβατότητα αίματος.
Σε μια μελέτη η ασυμβατότητα αίματος στο σύστημα ΑΒΟ συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1, και σε μια άλλη η ασυμβατότητα στο σύστημα Rhesus. Σε μια άλλη μελέτη φάνηκε ότι το DR3 συσχετίστηκε με την ανάπτυξη ΣΔ1 και ασυμβατότητα ΑΒΟ όπως επίσης και για την ανάπτυξη νησιδιακών αυτοαντισωμάτων. Συνεπώς είναι πιθανόν ότι η ασυμβατότητα ΑΒΟ να είναι δευτεροπαθής προς τον πρωτοπαθή DR3 κίνδυνο. Νεογνικός ίκτερος αγνώστου αιτίας έδωσε έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο ενώ ο κίνδυνος ανοσοποίησης Rhesus δεν ήταν σημαντικός.
ΕΞΩΜΗΤΡΙΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ ΚΙΝΔΥΝΟΥ
Νεογνικοί παράγοντες κινδύνου
Λοιμώξεις και εμβολιασμοί στην πρώιμη ηλικία επιδρούν στο ανοσοποιητικό σύστημα του παιδιού. Περισσότερες από δύο λοιμώξεις στον 1ο χρόνο της ζωής φαίνεται να επιδρούν προστατευτικά έναντι του ΣΔ1 ενώ νεογνική αναπνευστική νόσος έχει συσχετιστεί με έναν ελαφρώς αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ΣΔ1.Οσον αφορά τα εμβόλια, έχει βρεθεί μειωμένος κίνδυνος σε παιδιά που υπεβλήθησαν σε εμβολιασμό για την ιλαρά και αυξημένος κίνδυνος σε παιδιά που δεν εμβολιάστηκαν για την ιλαρά. 3 Επίσης έχει αναφερθεί ότι παιδιά με ΣΔ1 είχαν περισσότερες λοιμώξεις την χρονιά πριν τη διάγνωση της νόσου, σε σχέση με τους φυσιολογικούς μάρτυρες. Σε μια πρόσφατη μελέτη φάνηκε ότι μια επιδημία ΣΔ1 συνέβηκε από τον Ιανουάριο έως τον Ιούνιο του 1993, περίπου 2 χρόνια μετά από μια επιδημία ιλαράς στην Φιλαδέλφεια.
Μια σημαντικότατη προοπτική μελέτη (ΒΑΒYDIAB) που ολοκληρώθηκε πρόσφατα, και προσπάθησε να αναλύσει την σχέση του μητρικού γάλατος, των εμβολίων και των ιογενών λοιμώξεων στην ανάπτυξη αυτοάνοσης διεργασίας κατά τα 2 πρώτα χρόνια της ζωής σε απογόνους, από γονείς με ΣΔ1, έδειξε ότι δεν υπήρχε συσχέτιση.
Η πιθανότητα ότι παιδιά που γεννιούνται από μητέρες θετικές για νησιδιακά αντισώματα που μεταφέρονται διαμέσου του πλακούντα έχοντας έναν αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1 έχει υποδειχθεί, ερωτηθεί και συζητηθεί σε πρόσφατες ανασκοπήσεις. Μια πρόσφατη μελέτη σε παιδιά μητέρων και πατέρων με ΣΔ1, που ήταν θετικά για GAD65 ή ΙΑ2 αυτοαντισώματα στη γέννηση, έδειξε χαμηλότερο κίνδυνο για ανάπτυξη πολλαπλών νησιδιακών αυτοαντισωμάτων στις ηλικίες 5-8 χρονών, συγκριτικά με παιδιά που ήταν αρνητικά για νησιδιακά αυτοαντισώματα στη γέννηση. Αυτή η προστασία στους απογόνους με νησιδιακά αυτοαντισώματα στη γέννηση, συσχετίστηκε με HLA γονότυπους διαφορετικούς από τους υψηλού κινδύνου (DRB1 03/DRB1 04-DQB1 0302). Αυτή η παρατήρηση είναι από τις πιο σημαντικές στην κατανόηση της ανάπτυξης αυτοανοσίας στο παιδί που γεννιέται από μια μητέρα με ΣΔ1.
Αλλοι παράγοντες κινδύνου
Άλλοι παράγοντες κινδύνου που σχετίζονται με τον ΣΔ1 είναι, όταν υπάρχει οικογενειακό ιστορικό θυρεοειδικής νόσου, επινεφριδιακής ή ρευματικής νόσου. Από μελέτες έχει φανεί ότι παιδιά με ΣΔ1 έχουν μια αυξημένη επίπτωση θυρεοειδικών αντισωμάτων σε σχέση με κανονικά παιδιά. Επίσης έχει φανεί και μια αυξημένη επίπτωση αντισωμάτων κατά ενδομύου και ιστικής τρανσγλουταμινάσης που ευθύνονται για την εκδήλωση της κοιλιοκάκης. Ετσι σήμερα οι πολλές διαβεβαιώσεις για συσχέτιση κοιλιοκάκης και ΣΔ1 έχουν αυξήσει το ενδιαφέρον σε διατροφικούς παράγοντες, ως παράγοντες κινδύνου για ΣΔ1.
Πρόσφατα αναφέρθηκε ότι παιδιά 0-3 μηνών και >7 μηνών που εκτέθηκαν σε λήψη δημητριακών ήταν περισσότερο πιθανό να αναπτύξουν αντισώματα έναντι της κοιλιοκάκης από παιδιά που πήραν δημητριακά στις ηλικίες 4-6 μηνών. Σε μια άλλη μελέτη βρέθηκε ότι παιδιά που έλαβαν τροφές που περιείχαν γλουτένη πρίν την ηλικία των 3 μηνών, συσχετίστηκαν με αυξημένη ανάπτυξη αντινησιδιακών αντισωμάτων σε σχέση με παρόμοιας ηλικίας που παιδιά που έλαβαν μόνο μητρικό γάλα. Αυτές οι νεότερες πληροφορίες υποστηρίζουν παλαιότερες μελέτες όπου υψηλή πρόσληψη υδατανθράκων, λιπών και πρωτεινών φαίνεται να αυξάνει τον κίνδυνο για ΣΔ1.
Μια συσχέτιση μεταξύ ΣΔ1 και υψηλής πρόσληψης νιτροζαμινών, νιτρωδών και νιτρικών αλάτων έχει αναφερθεί. Η πρωτείνη του γάλακτος (πεπτίδιο ABBOS, β-γαλακτοσφαιρίνη, Α1 κλάσμα β-καζείνης) έχει πιθανολογηθεί για αυξημένο κίνδυνο ΣΔ1. Μερικές μελέτες έδειξαν ότι η υψηλή πρόσληψη γάλατος αγελάδας θα μπορούσε να έχει ένα προστατευτικό ρόλο. Η μελέτη TRIGR (Trial to Reduce the Incidence of type 1 diabetes in the Genetically at Risk). που συνεχίζεται, καλείται να αναλύσει, το κατά πόσο το αγελαδινό γάλα συμβάλει στην παθογένεση του ΣΔ1.
Η αμερικάνικη εταιρεία Παιδιατρικής παρά τις μη ξεκάθαρες θέσεις για το αν το γάλα αγελάδας προδιαθέτει σε αυξημένο κίνδυνο για ΣΔ1, συνιστά αποφυγή έκθεσης στο γάλα αγελάδας τον 1ο χρόνο ζωής στα βρέφη, όταν υπάρχει ιστορικό ΣΔ1 στην οικογένεια.
Αρκετές μελέτες έχουν δείξει ότι παιδιά που αναπτύσσουν ΣΔ1 είναι ψηλότερα από τα φυσιολογικά. Αυτά τα παιδιά είχαν έναν αυξημένο ρυθμό αύξησης 5 χρόνια πριν την ημερομηνία της διάγνωσης. Αυτό θα μπορούσε να είναι το αποτέλεσμα ενός ενναλακτικού μεταβολικού ελέγχου κατά τη διάρκεια των πρώιμων σταδίων της νόσου όταν μεγάλοι αριθμοί από β-κύτταρα παγκρέατος είναι ακόμα άθικτα ή ίσως λόγω ενός παράγοντα που επισπεύδει τη νόσο και υπερδιεγείρει τα β-κύτταρα. Η απότομη ανάπτυξη είτε ως βάρος ή ως ύψος είναι συνεπώς ένας από τους πιο σημαντικά ενδιαφέροντες παράγοντες για ΣΔ1 σε σχέση με την κύηση, νεογνικά και μετά νεογνικά γεγονότα. Μεταξύ των πολλών πιθανών παραγόντων που μπορούν να εξηγήσουν αυτό το φαινόμενο είναι και η υποκλινική αυτοανοσία η οποία μπορεί να συσχετίζεται με αυξημένα επίπεδα βέβαιων κυτοκινών, όπως ο TNF, λεπτίνη, IL-1, IL-6 μερικές από τις οποίες είναι γνωστό ότι επηρεάζουν το μεταβολισμό. Ισως είναι συνεπώς σημαντικό να εκτιμήσουμε την παρουσία αυτοάνοσων δεικτών στο να ελέγξουμε εάν επιμένοντα αυτοαντισώματα συσχετίζονται με απότομη ανάπτυξη.
Καταστάσεις στρες έχουν υποπτευθεί ως ένας δυνητικός παράγοντας για ανάπτυξη ΣΔ1. Σε παιδιά που διαγνώσθηκαν σε ηλικία 5-9 χρονών αλλά όχι σε άλλες ομάδες υπήρχε μια σημαντική αύξηση της νόσου λόγω καταστάσεων στρες. Αργότερα μια άλλη αναδρομική μελέτη έδειξε ότι αρνητικά γεγονότα ζωής κατά τη διάρκεια των δύο πρώτων χρόνων ζωής αύξησε τον κίνδυνο για ΣΔ1, ενδεχομένως με επίδραση στην εξέλιξη της αυτοάνοσης διαδικασίας.
Στη Σουηδία έχει σχεδιαστεί μια σημαντική μελέτη όσον αφορά τον ΣΔ1 και καλείται DiPiS (Diabetes Prediction in Skane) και η οποία έχει ως στόχο να ελέγξει την υπόθεση: «εάν γεγονότα στην κύηση μπορούν να προκαλέσουν β-κυτταρική αυτοανοσία και να αυξήσουν τον κίνδυνο για παιδικού τύπου 1 διαβήτη».
Στη μελέτη αυτή παίρνουν μέρος νεογέννητα μωρά από μια περιοχή της Σουηδίας που βρίσκεται στο Νότιο άκρο της, όπου ζεί το 15% του Σουηδικού πληθυσμού και κάθε χρόνο γεννιούνται περίπου 10.000 παιδιά. Τα νεογέννητα σκρινάρονται για HLA υψηλού κινδύνου αλλήλια και παράλληλα γίνεται έλεγχος για αυτοαντισώματα στη μητέρα και το παιδί.
Τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης ίσως δώσουν απαντήσεις σε πολλά ερωτήματα που παραμένουν αναπάντητα ή αμφιλεγόμενα και αφορούν την παθογένεια του ΣΔ1.
Δεν υπάρχουν σχόλια:
Δημοσίευση σχολίου